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Autor: Eduardo Setti

Urolitina A

Introducción

La urolitina A, como suplemento, se encuentra aún en una fase temprana de desarrollo en comparación con la astaxantina, dado que la evidencia clínica en humanos es limitada. No obstante, se trata de un compuesto natural cuyo interés promete crecer, ya que su mecanismo de acción converge con algunos de los temas centrales que hoy guían la investigación sobre los procesos biológicos del envejecimiento.

Las urolitinas son productos naturales que se liberan en el colon por acción de la microbiota intestinal sobre el ácido elágico. Este ácido, por ser químicamente reactivo, se encuentra en algunos alimentos combinado con una molécula de glucosa, formando lo que se conoce como elagitaninos, un grupo de compuestos bioactivos perteneciente a la familia de los polifenoles.

Los elagitaninos se encuentran presentes en las granadas, fresas, frambuesas, arándanos y algunos frutos secos como nueces, castañas y almendras. Una vez ingeridos, los elagitaninos se descomponen durante su paso por el estómago y el intestino delgado, liberando el ácido elágico. Este ácido desciende por el tracto digestivo hasta llegar al colon, donde ciertas bacterias de la microbiota intestinal las convierten en urolitinas.

Las urolitinas se absorben en el colon y pasan al torrente sanguíneo, donde la mayor parte se metaboliza en el hígado. Sólo una pequeña fracción queda circulando como urolitina libre. Entre las ocho urolitinas identificadas, la urolitina A -la más abundante en humanos- es la que mejor se caracterizó a nivel farmacológico. Tanto la urolitina A (UA) como la urolitina B (UB) fueron aisladas por primera vez en 1963 a partir de cálculos renales de ovejas que habían muerto tras alimentarse en praderas australianas dominadas por una variedad de trébol subterráneo¹.

Aunque desde hace mucho se sospechaba que la UA provenía del metabolismo de los elagitaninos, la hipótesis se comprobó recién en 2005 gracias al trabajo de Begoña Cerdá y colaboradores, quienes la identificaron luego de cultivar materia fecal de seis voluntarios con extractos ricos en elagitaninos^2a.

Los primeros estudios clínicos con elagitaninos se hicieron en China en 2008, cuando se comparó la capacidad antioxidante entre el jugo de granada -rico en este producto natural- y el de manzana³.

Desde 2014, tras establecerse que la respuesta humana a los elagitaninos varía según el metabotipo -con individuos que generan únicamente UA (metabotipo A), otros que producen UA y UB (metabotipo B), y otros que no forman urolitinas (metabotipo 0)-, los estudios clínicos basados en alimentos ricos en elagitaninos comenzaron a ofrecer resultados más coherentes y reproducibles⁴.

Recién, en el año 2023 se demostró que cepas puras de bacterias intestinales pueden metabolizar el ácido elágico de forma cooperativa, dando lugar a perfiles de urolitinas propios de los metabotipos A y B^2b.

Urolitina y la mitofagia

Gran parte del interés por la UA radica en que activa uno de los procesos biológicos centrales en el estudio del envejecimiento celular: la mitofagia. La mitofagia es el proceso mediante el cual la célula detecta, marca y elimina las mitocondrias dañadas, manteniendo así una red mitocondrial funcional y eficiente.

Las mitocondrias son pequeñas estructuras dentro de las células cuya función es producir la energía que el cuerpo necesita para vivir y funcionar. A medida que envejecemos, las mitocondrias van perdiendo eficiencia y comienzan a producir moléculas reactivas -conocidas como ROS– capaces de dañarlas.

Estas moléculas de alta energía también desencadenan procesos inflamatorios que aceleran el deterioro y el envejecimiento de los tejidos. La UA, al activar la mitofagia, reactiva el sistema encargado de preservar la calidad y el funcionamiento de las mitocondrias.

En un modelo animal de osteoartritis, D’Amico y colaboradores demostraron en 2022 que la UA logró frenar la progresión de la enfermedad al estimular la autofagia y mejorar la respiración mitocondrial en el tejido articular⁵.

Efecto a nivel inmunológico

En un estudio aleatorizado con grupo placebo llevado a cabo con 50 participantes sanos entre 45 y 70 años, suplementados con 1000 mg de UA durante 4 semanas, se produjeron cambios en la composición y la función de las células inmunitarias. Según los autores del estudio, estos resultados sugieren que incluso una intervención a corto plazo puede favorecer mecanismos capaces de contrarrestar el deterioro inmunológico asociado al envejecimiento y la inflamación crónica de bajo grado⁶.

Los autores concuerdan en que vale la pena investigar más a fondo el impacto a largo plazo de la suplementación con UA sobre el envejecimiento inmunológico, incluyendo también a personas de mayor edad.

Efecto a nivel del intestino e hígado

En un estudio clínico diseñado para evaluar el efecto del consumo de extracto de granada -rico en elagitaninos- en personas con colesterol elevado, se determinó que la UA modula la composición y la función de la microbiota intestinal. Además, se observaron efectos sobre el metabolismo de lípidos y ácidos biliares, lo que podría contribuir a la protección cardiovascular e intestinal⁷.

En un estudio reciente en ratones se observó que el tratamiento con UA redujo la permeabilidad intestinal asociada al consumo de alcohol, así como los marcadores de inflamación hepática y los niveles de triglicéridos⁸.

En otro trabajo en roedores efectuado en 2022, la urolitina A demostró atenuar el daño hepático inducido por una sobredosis de acetaminofeno⁹. Aunque estos resultados en animales son prometedores, aún requieren confirmación en humanos.

Efecto a nivel muscular

La UA mejoró la capacidad de ejercicio en dos modelos experimentales de deterioro muscular en ratones tanto viejos como los jóvenes¹⁰. En 2019 se realizó en Francia el primer ensayo clínico con UA en personas de edad avanzada. El estudio determinó que la UA es segura en dosis de 1 g diario durante 4 semanas. Además, se estableció que la suplementación redujo uno de los biomarcadores de deterioro muscular –acilcarnitinas– e indujo un aumento de la expresión de genes asociados a una mejora de la función mitocondrial¹¹.

En otro estudio clínico aleatorizado con adultos de edad media durante 4 meses, se observó en el grupo tratado una mejora sustancial en la fuerza muscular (12 %) y un aumento detectable de la capacidad aeróbica. Sin embargo, no se observó un aumento de la potencia máxima durante el ejercicio, que era el criterio de valoración principal del ensayo¹² .

Este estudio permitió también establecer que la suplementación con UA reduce de forma significativa los biomarcadores asociados a un aumento de la eficiencia mitocondrial y una mejora del rendimiento muscular.

Consideraciones finales

La UA es un suplemento de introducción relativamente reciente en el mercado, por lo que aún tiene un amplio margen de crecimiento antes de consolidarse como un producto de alta demanda. Dado que en la actualidad hay más de 19 ensayos clínicos activos para determinar sus posibles beneficios en distintas áreas de la salud, gran parte del desarrollo futuro de este suplemento dependerá de los resultados que arrojen estos estudios.

En adultos de mediana edad y mayores, la evidencia clínica disponible indica que la UA es segura, bien tolerada en dosis de 1 g diario y presenta efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios potencialmente beneficiosos. Sin embargo, no existen datos clínicos robustos que demuestren que la suplementación con UA mejore significativamente la función física, cognitiva o biomarcadores de envejecimiento; ni estudios que demuestren que su consumo es seguro a largo plazo (>1 año).

Los mecanismos de acción propuestos y confirmados incluyen la inducción de mitofagia, la modulación inmunológica y la interacción con la microbiota intestinal, pero se requieren estudios adicionales para confirmar estos efectos y su relevancia clínica.

Referencias

1. Pope GS. Isolation of Two Benzocoumarins From `Clover Stone’, a Type of Renal Calculus Found in Sheep. The Biochemical Journal. 1964;93(3):474–477. doi: 10.1042/bj0930474.
2. (a) Cerdá B, Periago P, Espín JC, Tomás-Barberán. Identification of Urolithin A as a Metabolite Produced by Human Colon Microflora from Ellagic Acid and Related Compounds. Journal Agricultural and Food Chemistry. 2005;53(14):5571-5576. doi: 10.1021/jf050384i. (b) Iglesias-Aguirre CE, García-Villalba R, Beltrán D, et.al. Gut Bacteria Involved in Ellagic Acid Metabolism to Yield Human Urolithin Metabotypes Revealed. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2023;71(9):4029-4035. doi: 10.1021/acs.jafc.2c08889.
3. Guo C, Wei J, Yang J, et.al. Pomegranate Juice is Potentially Better Than Apple Juice in Improving Antioxidant Function in Elderly Subjects. Nutrition Research. 2008;28(2):72-77. doi: 10.1016/j.nutres.2007.12.001.
4. García-Villalba R, Beltrán D, et.al. Time Course Production of Urolithins From Ellagic Acid by Human Gut Microbiota. Journal Agricultural and Food Chemistry. 2013;61(37):8797-806. doi: 10.1021/jf402498b.
5. D’Amico D, Olmer M, Fouassier AM, et.al. Urolithin A Improves Mitochondrial Health, Reduces Cartilage Degeneration, and Alleviates Pain in Osteoarthritis. Aging Cell. 2022;21(8):e13662. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13662.
6. Denk D, Singh A, Kasler HG, et.al. Effect of the Mitophagy Inducer Urolithin A on Age-Related Immune Decline: a Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature Aging. 2025;5(11):2309-2322. doi: 10.1038/s43587-025-00996-x.
7. Cortés-Martín A, Iglesias-Aguirre CE, Marín A, et al. Urolithin A Production Drives the Effects of Pomegranate on the Gut Microbial Metabolism of Bile Acids and Cholesterol in Mild Dyslipidaemic Overweight and Obese Individuals. Food & Function. 2024;15(5):2422-2432. doi:10.1039/d3fo05014a.
8. Ghosh S, Singh R, Vanwinkle ZM, et.al. Urolithin A Regulates Gut: Liver Axis to Ameliorate Alcohol-Associated Liver Disease. Frontier in Pharmacoly. 2026;16:1706111.  doi: 10.3389/fphar.2025.1706111.
9. Gao Z, Yi W, Tang J, et.al. Urolithin A Protects Against Acetaminophen-Induced Liver Injury in Mice Via Sustained Activation of Nrf2. International Journal of Biological Sciences. 2022;18(5):2146-2162. doi: 10.7150/ijbs.69116.
10. Ryu D, Mouchiroud L, Andreux P, et al. Urolithin A Induces Mitophagy and Prolongs Lifespan in C. elegans and Increases Muscle Function in Rodents. Nature Medicine 22, 879–888 (2016). doi.org/10.1038/nm.4132.
11. Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, et al. The Mitophagy Activator Urolithin A is Safe and Induces a Molecular Signature of Improved Mitochondrial and Cellular Health in Humans. Nature Metabolism 1, 595–603 (2019). doi.org/10.1038/s42255-019-0073-4.
12. Singh A, D’Amico D, Andreux  PA, Fouassier AM, et.al. Urolithin A Improves Muscle Strength, Exercise Performance, and Biomarkers of Mitochondrial Health in a Randomized Trial in Middle-Aged Adults. Cell Reports Medicine. 2022;3(5):100633. doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100633.