Autor: Eduardo Setti
La Promesa de los Senolíticos Naturales
Los senolíticos naturales (SN) son compuestos derivados de fuentes alimentarias o plantas que son capaces de eliminar selectivamente células senescentes. Estas células no se reproducen, son metabólicamente activas, se acumulan en los tejidos con el paso del tiempo y contribuyen a acelerar los procesos de envejecimiento.
Es imposible narrar la historia de los senolíticos sin destacar el trabajo de J. Krishnamurthy y colaboradores publicado a comienzos de este siglo. Estudios en ratones modificados genéticamente demostraron, por primera vez, que era posible identificar la presencia de células senescentes a través de un biomarcador1. En este estudio se determinó que las células senescentes están presentes en tejidos sanos, que se acumulan con la edad y que el biomarcador de senescencia baja cuando el animal es sujeto a un régimen de restricción calórica -uno de los pilares más sólidos en el estudio de la longevidad.
El primer conjunto de senolíticos identificados de manera formal surgió en 2015, cuando el grupo de Kirkland y Tchkonia demostró que ciertos compuestos químicos podían eliminar selectivamente ciertas células senescentes2. Entre esos compuestos, el dasatinib -un fármaco de origen sintético que se usa para tratar la leucemia- y la quercetina fueron los primeros en ser reconocidos como senolíticos efectivos, a los que luego se sumaron la fisetina y el navitoclax -un fármaco oncológico experimental.
Quercetina y fisetina
La quercetina y fisetina son productos naturales que se conocen desde el siglo XIX pero que recién tomaron importancia a partir de 2015, cuando Kirkland y colaboradores descubrieron que estos compuestos eran capaces de activar el proceso de apoptosis de células senescentes. La apoptosis es un proceso de muerte celular programada mediante el cual las células se autodestruyen de forma ordenada, controlada y sin causar inflamación.
La quercetina y la fisetina son flavonoides estructuralmente muy similares, con actividades biológicas también similares que están presente en vegetales en pequeñas cantidades. Por ejemplo, la quercetina está presente en alcaparras, bayas de saúco y cebolla roja, mientras que la fisetina se encuentra en la frutilla, manzana y caqui, entre otras fuentes vegetales. Se conocen, al menos cinco productos naturales con propiedades senolíticas, de las cuales la quercetina y la fisetina son las más estudiadas.
Es importante destacar que las células senescentes no son todas perjudiciales. Existen poblaciones transitorias que cumplen funciones útiles, especialmente durante la cicatrización y la remodelación del tejido, donde su presencia es breve y está finamente regulada por el sistema inmunológico.
El problema aparece con las células senescentes persistentes, que desarrollan un fenotipo secretor proinflamatorio (SASP). Estas células segregan al medio un cóctel de factores que les confiere resistencia a la apoptosis, altera el comportamiento de células sanas -incluso induciendo senescencia en células vecinas- y mantiene un estado de inflamación crónica en el tejido.
A medida que el sistema inmunológico pierde eficacia con la edad, estas células dejan de ser eliminadas y se acumulan, convirtiéndose en un motor clave del envejecimiento. El valor de los senolíticos radica en que eliminan selectivamente las células senescentes perjudiciales, preservando las células sanas y aquellas poblaciones senescentes transitorias que cumplen funciones reparadoras.
¿Por qué la promesa?
La promesa radica en que el mecanismo de acción de los SN como agentes que retardan el envejecimiento está comprobado en estudios tanto en mamíferos como en organismos más simples como los gusanos y hongos. Este hallazgo tiene importancia porque indica que estos compuestos actúan sobre mecanismos de supervivencia conservadas a lo largo del camino evolutivo de las especies.
Hasta hace muy poco, los únicos fármacos que habían demostrado extender la vida en modelos animales -en gusanos, moscas y diversas cepas de ratones- era la metformina, utilizada para la diabetes tipo 2, y la rapamicina, un inmunosupresor empleado en trasplantes de órganos. Ambos compuestos extienden la longevidad actuando sobre vías de señalización celular que se mantienen conservadas a través de las especies. En estudios preclínicos, los senolíticos naturales -como la quercetina y la fisetina- mostraron la capacidad de modular algunas de estas mismas rutas celulares, además de eliminar células senescentes.
El primer trabajo que vinculó la quercetina a la longevidad fue antes de que se descubriera su propiedad senolítica. En el año 2008, Saul y colaboradores reportaron en la revista Mechanisms of Ageing and Development que este flavonoide fue capaz de prolongar hasta en un 15% la vida de C. elegans, la especie de gusano más usada en investigación3.
El mismo año el grupo de Andreas Kampkötter confirmó el mismo resultado indicando que la quercetina, además de prolongar la vida de los C. elegans, mejoraba la resistencia al estrés oxidativo del gusano4.
Luego, en el año 2018, tras haberse establecido que la quercetina poseía actividad senolítica, el grupo de Kirkland presentó evidencia de que este compuesto natural, combinado con dasatinib, podía prolongar la supervivencia de ratones envejecidos hasta en un 36%. En ese mismo trabajo se demostró que la implantación de un número reducido de células senescentes en ratones jóvenes bastaba para inducir una disfunción física persistente y acortar su longevidad5.
En cuanto a la fisetina, la misma comenzó a ganar protagonismo en la comunidad científica a partir del 2018, cuando Matthew Yousefzadeh y colaboradores demostraron que este polifenol poseía una actividad senolítica superior a la de la quercetina6. En ese trabajo se observó que la fisetina reducía de manera significativa los marcadores de senescencia en múltiples tejidos en modelos de ratones con envejecimiento acelerado -ratones progeroides- y que ello se traducía en mejoras claras en diversos parámetros de salud.
En ese estudio también se determinó que la suplementación con fisetina extendía la longevidad en ratones silvestres de edad avanzada y que atenuaba varias patologías asociadas al envejecimiento.
Estudios en roedores a lo largo de los últimos 15 años mostraron que la fisetina puede tener efecto beneficioso en el tratamiento de complicaciones relacionadas con la diabetes7, los síntomas del alzheimer8, la osteoartritis9, y puede proteger al corazón10.
Estudios clínicos y datos de seguridad
Ya existen numerosos ensayos clínicos con quercetina y fisetina que han superado la fase I, y en conjunto muestran que ambos compuestos poseen perfiles de seguridad amplios. En humanos, la quercetina mostró ser bien tolerada, incluso en dosis diarias de hasta 5 gramos administradas durante varios meses, sin que aparezcan toxicidades limitantes11.
La fisetina, por su parte, se evaluó principalmente bajo esquemas intermitentes, típicos de los protocolos senolíticos: dosis altas durante dos días consecutivos, seguidas de intervalos de descanso de aproximadamente cuatro semanas. En estos estudios, la fisetina mostró ser bien tolerada en dosis de hasta 1 gramo, mostrando así que los SN tienen perfiles de seguridad superiores a los senolíticos de origen sintéticos.
Hoy en día, se están reclutando voluntarios sanos y con comorbilidad para 17 estudios clínicos con quercetina y 9 con fisetina. La mayoría de los estudios con quercetina se van a efectuar en combinación con dasatinib, en tanto los de la fisetina se harán como monoterapia, siguiendo mayormente protocolos intermitentes.
Uno de los trabajos clínicos más sólidos hasta el momento es el estudio realizado entre el 2021 y 2025, que incluyó 164 adultos sanos. La administración de 400 mg diarios de quercetina durante tres meses produjo una reducción del ácido úrico del 15% en varones y del 13,8% en mujeres, en comparación con el grupo placebo.
En otro grupo del mismo proyecto, integrada por 64 personas con obesidad, colesterol elevado (hipercolesterolemia) y niveles altos de ácido úrico, la suplementación con quercetina redujo el ácido úrico en 13,7% y los triglicéridos en 20,8%, mostrando un efecto metabólico consistente12. Estos hallazgos indican que la quercetina podría contribuir a mejorar los parámetros asociados a la gota.
Consideraciones finales
La evidencia disponible proveniente de estudios en modelos animales respalda el potencial de los senolíticos naturales para modular procesos claves del envejecimiento y mejorar la salud en la vejez, especialmente en el contexto de enfermedades crónicas asociadas a la edad. Su eficacia se fundamenta en la eliminación selectiva de células senescentes y la modulación de vías moleculares clave asociadas al envejecimiento.
Aunque los resultados preclínicos y los ensayos piloto en humanos son alentadores, todavía no existe evidencia clínica que respalde el uso de la quercetina o la fisetina como suplementos para prolongar la longevidad en humanos. Aun así, como suele ocurrir con muchos nutracéuticos, la fisetina y la quercetina ya se comercializan y promocionan como “suplementos para la longevidad”, con propiedades para la salud todavía no comprobadas en humanos.
Referencias
1. Krishnamurthy J, Torrice C, Ramsey MR, Kovalev GI, et.al. Ink4a/Arf Expression is a Biomarker of Aging. Journal of Clinical Investigation. 2004;114(9):1299–1307. doi: 10.1172/JCI22475.
2. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, et.al. The Achilles’ Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-58. doi: 10.1111/acel.12344.
3. Saul N, Pietsch K, Menzel R, Christian E, et.al. Quercetin-Mediated Longevity in Caenorhabditis Elegans: is DAF-16 Involved? Mechanisms of Ageing and Development. 2008;129(10):611-3. doi: 10.1016/j.mad.2008.07.001.
4. Kampkötter A, Timpel C, Zurawski R, et.al. Increase of Stress Resistance and Lifespan of Caenorhabditis Elegans by Quercetin. Comparative Biochemistry and Molecular Physiology. Part B Biochemistry and Molecular Biology. 2008;149(2):314-323. doi: 10.1016/j.cbpb.2007.10.004.
5. Xu M, Pirtskhalava T, Farr J, et.al. Senolytics Improve Physical Function and Increase Lifespan in Old Age. Nature Medicine. 2018;24(8):1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-99.
6. Yousefzadeh M, Zhu Y, McGowan S, et.al. Fisetin is a Senotherapeutic That Extends Health and Lifespan.EBioMedicine. 2018;36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015.
7. Maher P, Dargusch R, Ehren J. Fisetin Lowers Methylglyoxal Dependent Protein Glycation and Limits the Complications of Diabetes. PLoS One. 2011;6(6):e21226. doi: 10.1371/journal.pone.0021226.
8. Maher P, Akaishi T, Abe K. Flavonoid Fisetin Promotes ERK-Dependent Long-Term Potentiation and Enhances Memory. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2006;103(44):16568-73. doi: 10.1073/pnas.0607822103.
9. Wang X, Li X 1, Zhou J, et.al. Fisetin Suppresses Chondrocyte Senescence and Attenuates Osteoarthritis Progression by Targeting Sirtuin 6. Chemico-Biological Interactions. 2024;390:110890. doi: 10.1016/j.cbi.2024.110890.
10. Shanmugam K, Boovarahan SR, Prem P, et.al. Fisetin Attenuates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Activating the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK) Signaling Pathway. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:566470. doi: 10.3389/fphar.2021.566470.
11. Lu NT, Crespi CM, Liu NM, et.al. A Phase I Dose Escalation Study Demonstrates Quercetin Safety and Explores Potential for Bioflavonoid Antivirals in Patients with Chronic Hepatitis C. Phytotherapy Research. 2016;30(1):160-8. doi: 10.1002/ptr.5518.
12. . Di Pierro F, Rabbani F, Tareen M, et.al. Potential Pharmacological Effect of Quercetin Phytosome™ in the Management of Hyperuricemia: Results From Real-Life Clinical Studies. Frontiers in Nutrition. 2025. doi.org/10.3389/fnut.2025.1519459.
El Portal de la Longevidad 
Deja un comentario